Il y a environ deux mille cinq cents ans, le général chinois Sun Tzu écrivait dans son livre « L’art de la guerre » : « Connaissez votre ennemi et connaissez-vous vous-même, car il n’y a pas lieu de craindre l’issue de cent batailles. » Il semble que ce qui s’appliquait aux champs de bataille de la Chine ancienne s’applique également à la recherche biomédicale. Dans le cas de Martin van der Laan, professeur de biochimie médicale à l’Université de la Sarre, et d’Alexander von der Malsburg, chercheur associé au même institut, les ennemis sont des défauts génétiques de la protéine OPA1. OPA1 joue un rôle crucial dans l’amélioration de la conversion d’énergie dans les mitochondries, souvent appelées les « centrales électriques » qui font fonctionner nos cellules. Compte tenu de l’importance de l’OPA1, les défauts de la protéine peuvent avoir des conséquences très graves. Par exemple, si OPA1, qui signifie atrophie optique 1, ne fonctionne pas correctement, cela peut entraîner de graves maladies dégénératives. Dans bon nombre de ces cas, c’est le nerf optique qui est principalement touché, et les patients présentant un dysfonctionnement mitochondrial lié à OPA1 perdent souvent la vision.

Mais jusqu’à récemment, l’étude des protéines OPA1 défectueuses s’est révélée extrêmement difficile, en partie parce que les connaissances sur la fonction de la protéine OPA1, même saine, étaient encore fragmentaires. Les protéines individuelles sont par nature beaucoup plus petites que les petits compartiments cellulaires dans lesquels elles sont actives et ne sont donc pas faciles à surveiller. Cependant, des chercheurs de l’Université de Californie ont récemment pu produire les premières images d’OPA1 en utilisant la microscopie électronique cryogénique à haute résolution. Ils ont montré ces images au professeur van der Laan et à son équipe à Homburg, où le groupe jouit d’une excellente réputation mondiale dans le domaine de la recherche sur les mitochondries. Une analyse minutieuse des nouvelles données d’image a fourni les premières indications sur le fonctionnement d’OPA1. La percée cruciale est venue d’Alexander von der Malsburg, qui a réussi à créer le premier système cellulaire au monde pour étudier la fonction de l’OPA1 humaine. Martin van der Laan a salué la solution très intelligente et élégante de son collègue au problème, et les connaissances acquises sont désormais publiées dans la prestigieuse revue scientifique internationale Nature.

Jusqu’à présent, OPA1 était considérée comme une protéine « difficile » à étudier scientifiquement car elle existe sous différentes formes et se comporte de manière très dynamique. Certains aspects de la fonction OPA1 ont déjà été élucidés en étudiant des cellules de souris spécialement préparées et créées à partir de cellules souches embryonnaires au cours d’une procédure complexe. Mais il existe encore des aspects qui semblent incohérents ou contradictoires, dont beaucoup ne sont pas entièrement connus. En combinant et en optimisant intelligemment un certain nombre d’approches génétiques et biochimiques, Alexander von der Malsburg a apprivoisé la protéine humaine OPA1 et l’a rendue plus accessible pour un examen scientifique rigoureux. Selon van der Laan, von der Malsburg a maîtrisé avec brio une tâche « techniquement très difficile ».

La protéine OPA1 influence fortement l’efficacité de la production d’énergie dans les mitochondries cellulaires et joue ainsi un rôle particulièrement important dans la détermination des performances cellulaires. OPA1 garantit que les mitochondries saines peuvent fusionner les unes avec les autres et ainsi concentrer leurs forces, tandis que les mitochondries défectueuses sont éliminées. La fusion mitochondriale commence lorsque la protéine OPA1 s’attache à la membrane mitochondriale interne, ouvrant la membrane de manière localisée et contrôlée. Si les mitochondries voisines sont ainsi modifiées, elles peuvent fusionner les unes avec les autres et ainsi améliorer les fonctions mitochondriales dans la cellule. Cependant, si la fusion mitochondriale est inhibée en raison, par exemple, d’un déficit génétique conduisant à une production défectueuse d’OPA1, cela peut sérieusement affecter le métabolisme énergétique mitochondrial et, avec l’âge, entraîner un risque de maladies dégénératives graves. « Il existe des dizaines de formes différentes d’OPA1 défectueux », a expliqué Martin van der Laan. Une connaissance précise du fonctionnement de la protéine OPA1 et la capacité d’effectuer des simulations expérimentales du dysfonctionnement d’OPA1 pourraient aider de nombreux patients à l’avenir.

Alors, comment fonctionne OPA1 ? « En travaillant avec nos partenaires américains, nous avons découvert qu’OPA1 s’attache d’abord à la membrane interne du pied avec une structure en forme de griffe, puis soulève le talon du pied », a déclaré Alexander von der Malsburg. Ce mécanisme rétracte un morceau de film d’une manière qui n’est pas sans rappeler la façon dont un tire-bouchon à levier soulève le bouchon du goulot d’une bouteille de vin. Ce mécanisme s’est finalement révélé essentiel au fonctionnement de l’OPA1 en manipulant le gène contenant le modèle de production de la protéine OPA1. L’équipe de recherche a pu introduire clandestinement les plans génétiques modifiés dans des cellules humaines saines, de sorte qu’elle a commencé à créer des variantes défectueuses au lieu d’OPA1 saine. « Après un certain temps, nous avons commencé à remarquer que le mécanisme d’approvisionnement en énergie des cellules était faible et que la fusion mitochondriale était perturbée », a expliqué Alexander von der Malsburg. Il a décrit ce qu’ils ont trouvé au microscope : « Il était clair que la structure en forme de griffe manquait complètement dans la version transgénique. » La protéine OPA1 manipulée n’était plus capable d’ouvrir la membrane, empêchant essentiellement la fusion mitochondriale – la protéine avait effectivement changé de rôle cellulaire : d’alliée cruciale à adversaire dangereux.

« Il s’agit d’un mécanisme fondamental qui affecte de nombreuses variantes de l’OPA1 défectueuse », a déclaré le professeur Martin van der Laan. « Nous avons désormais les moyens d’étudier toutes ces variables individuellement. » Ces nouveaux résultats de recherche pourraient ouvrir la voie à des solutions de traitement personnalisées pour les patients qui développent la maladie en raison d’une perte de la fonction OPA1. Il est déjà possible d’effectuer des tests génétiques sur des patients pour déterminer lequel de plusieurs défauts OPA1 connus ils présentent. Van der Laan a résumé la portée du travail comme suit : « Grâce à cette nouvelle compréhension bien améliorée de la protéine OPA1, nous espérons qu’à l’avenir, les patients pourront recevoir des thérapies ciblant le défaut spécifique de la protéine. »

En révélant le mécanisme par lequel les défauts de la protéine OPA1 conduisent à un dysfonctionnement mitochondrial, Alexander von der Malsburg et Martin van der Laan adhèrent à la première partie du célèbre dicton de Sun Tzu, « Connaissez votre ennemi ». Et après une collaboration très fructueuse, on peut sans doute dire qu’ils se connaissent bien eux aussi. Ayant essentiellement satisfait aux deux parties du principe de Sun Tzu, les chercheurs semblent bien préparés pour les 100 prochaines « batailles » de recherche avec des variantes dysfonctionnelles de l’OPA1.