L’analyse identité par lignée de CMTX3 relie trois familles via un co-fondateur

En l’absence de pedigrees historiques significatifs, les données génétiques peuvent être utilisées avec succès pour révéler l’association cryptique entre les familles et confirmer les effets des fondateurs. En utilisant des données de génotype à l’échelle du génome couplées à des algorithmes IBD, nous avons déterminé que l’insertion de 78 kb 8q24.3 dans le chromosome Xq27. Nous avons génétiquement lié les trois familles aux sixième et septième cousins ​​​​(deuxièmes cousins ​​​​et troisièmes cousins, respectivement) et identifié une région identique de 4,42 cm par descendance sur Xq27.1 chez les 16 individus affectés. La confirmation d’un événement fondateur dans ces familles n’est pas surprenante, car il est peu probable que des réarrangements significatifs de l’ADN surviennent indépendamment dans trois familles, en particulier compte tenu des trois familles originaires du Royaume-Uni, de Nouvelle-Zélande ou d’Australie ; Pays avec un héritage anglo-celtique commun dans une large mesure.

Plus de 80 gènes ont été impliqués dans la CMT à ce jour, mais environ 20 % des cas de CMT n’ont aucune cause génétique connue de la maladie. [1, 8]. Cela est dû en partie à l’hétérogénéité clinique et génétique de la CMT, à la rareté de la maladie et aux limites des pipelines de découverte de gènes pour la détection de variants génétiques complexes, tels que des réarrangements structurels, contrairement aux variants faux-sens facilement identifiés et aux petites insertions et suppressions. [8]. Ces défis ont également été observés dans d’autres troubles neurologiques et neurodégénératifs, notamment la sclérose latérale amyotrophique, les troubles du spectre autistique, l’encéphalopathie épileptique et la déficience intellectuelle, où la cause génétique de la maladie reste inconnue dans une grande partie des cas malgré des études génétiques suggérant une contribution Plus grande maladie héréditaire [9,10,11,12].

L’analyse de liaison et les études d’association à l’échelle du génome combinées au séquençage de nouvelle génération ont révélé avec succès des variantes génétiques impliquées dans ces troubles. Cependant, ces méthodologies ont épuisé les familles multigénérationnelles hautement pénétrantes et les grandes cohortes cas-témoins, avec des techniques alternatives nécessaires pour résoudre les familles plus difficiles à faible pénétrance et les troubles causés par des variants rares. La cartographie des MII est une stratégie complémentaire appropriée pour les groupes de maladies familiales et sporadiques de toutes tailles, car elle peut révéler le lien cryptique pour créer des familles élargies, impliquant ainsi des sites de maladies candidats pour les efforts de découverte de gènes. Nous montrons ici dans CMTX3, où la variante causale était connue, la cartographie IBD a confirmé avec succès l’effet fondateur. Chez les individus sans cause génétique connue de la maladie, la cartographie des MII peut impliquer de nouveaux locus génétiques et représente une technique prometteuse pour éclairer l’héritabilité manquante dans la CMT et d’autres troubles neurologiques et neurodégénératifs.