Cela fait 20 ans que les scientifiques ont révélé pour la première fois la séquence du génome humain. Cette percée majeure a été suivie d’avancées technologiques majeures qui nous permettent aujourd’hui de lire les couches d’informations sur notre ADN de manière extrêmement détaillée – des premiers changements à l’ADN qui se produisent lorsqu’une cellule devient cancéreuse jusqu’aux microenvironnements complexes des tumeurs avancées.

Maintenant, pour accélérer les découvertes pour les patients atteints de cancer, nous avons besoin de nouvelles façons de combiner les différents types de données complexes que nous produisons pour fournir de nouvelles connaissances biologiques sur le développement du cancer.

pour le nombre d’aujourd’hui ScienceMes collègues, le professeur Toshikazu Ushijima, chef du département de génétique, Institut national de recherche sur le cancer (Japon), le professeur Patrick Tan, directeur exécutif du Genome Institute Singapore, et moi-même avons été invités à examiner les informations sur le cancer que nous pouvons actuellement tirer de l’analyse de l’ADN. en toute complexité et identifier les défis futurs auxquels nous devons faire face pour apporter des changements à la prochaine étape pour les patients.

La complexité de notre ADN

Beaucoup imaginent que notre ADN – notre génome – n’est qu’une chaîne de lettres. En fait, de nombreuses couches d’informations – connues sous le nom d’épigénome – modifient complètement leur activité.

Notre génome peut être comparé aux différents environnements géographiques de notre planète. Comme les montagnes, les îles et les océans constitués des mêmes éléments de base, nos séquences génétiques d’As, Ts, Gs et Cs, forment la base de caractéristiques structurelles complexes au sein de nos cellules.

Ces environnements géographiques sont créés par l’épigénome – des couches d’informations supplémentaires, qui comprennent des étiquettes chimiques qui s’attachent à notre ADN (appelée méthylation de l’ADN) et des modifications chimiques aux protéines (histones) qui les entourent, qui ensemble coordonnent la façon dont l’ADN est organisé en trois dimensions au sein de nos cellules.

Le génome et l’épigénome évoluent tout au long du cycle de vie du cancer, et nous devons comprendre ces changements complexes pour améliorer l’évaluation du risque de cancer et accélérer les découvertes thérapeutiques pour les patients.

De la formation du cancer à la métastase

On pensait auparavant que les modifications génétiques étaient suffisantes pour provoquer le cancer, mais il devient clair que les modifications du génome et de l’épigénome jouent ensemble un rôle important dans le développement du cancer. Il existe certaines preuves, par exemple, que les changements dans la méthylation de l’ADN qui se produisent avec l’âge peuvent prédisposer les cellules aux changements génétiques qui causent le cancer.

Considérez le tabagisme, où les scientifiques ont observé des modifications de la méthylation de l’ADN dans les cellules qui tapissent les poumons bien avant que les modifications génétiques et le cancer du poumon ne soient découverts. Pour acquérir de nouvelles connaissances sur les moteurs de la cancérogenèse, nous devons déterminer l’ordre exact des changements génomiques et épigénomiques.

Nous prenons également conscience que si le cancer peut accumuler des modifications génétiques, l’épigénome est également « reprogrammé » à mesure que le cancer se métastase de la tumeur initiale à la tumeur métastatique et peut éventuellement développer une résistance au traitement. Comprendre ces changements peut conduire à de nouvelles cibles de traitement qui peuvent traiter plus précisément les cancers avancés.

Une nouvelle vision grâce aux technologies avancées

Les cellules cancéreuses s’installent dans un écosystème tumoral avec différents types de cellules, y compris des cellules immunitaires et des macrophages, appelées cellules stromales. Aujourd’hui, des techniques monocellulaires et d’imagerie avancées nous aident à cartographier ces cellules, ainsi que les changements génomiques et épigénétiques, dans le contexte 3D d’une tumeur, avec une précision sans précédent. Chez Garvan, nos chercheurs effectuent ces études dans nos installations de microscopie intra-orbitaire et au Centre Garvan-Weizmann de génomique cellulaire.

Un certain nombre de consortiums de recherche internationaux, dont le Human Tumor Atlas Network et le Cancer Research UK Grand Challenge Project, ont été créés pour étudier les cancers au niveau unicellulaire et spatial. Cependant, ces consortiums devront faire face à d’énormes défis en matière d’intégration des données. Dans l’environnement de recherche mondial d’aujourd’hui, nous avons besoin de méthodes normalisées à l’échelle mondiale pour intégrer les données de différentes technologies et laboratoires d’analyse.

En révélant non seulement les associations, mais la pleine intégration de l’ADN et des changements cellulaires qui se produisent pendant la formation et la progression du cancer, nous comprendrons mieux comment le cancer peut être diagnostiqué, traité et prévenu.

Big data – opportunités et défis

Les 20 dernières années ont vu le développement de la technologie pour montrer que le génome et l’épigénome sont beaucoup plus complexes que prévu. Nous sommes à un stade où de nouvelles connaissances sur le cancer proviendront de la résolution de problèmes mathématiques générés par des ensembles de données imaginaires et de séquençage complexes et diversifiés.

Nos technologies de pointe nous permettent de générer une mine de données. Mais le défi est maintenant l’intégration des données – les humains ne peuvent tout simplement pas absorber toutes les informations que nous produisons. Ce défi sera relevé par l’intelligence artificielle, car nous devrons intégrer l’expertise informatique, examiner et modéliser les données de manière innovante.

Un autre défi important à l’avenir sera de traduire les résultats de base en applications cliniques concrètes. Une compréhension approfondie des multiples étapes qui conduisent à la cancérogenèse intracellulaire peut nous permettre d’améliorer notre dépistage des risques de cancer et la détection précoce du cancer. À l’avenir, des études sur les signatures génétiques et épigénétiques pourraient nous aider à éliminer complètement les agents et processus cancérigènes de notre environnement.

Pour les cancers avancés, les analyses d’ADN intégrées peuvent aider à identifier les mécanismes négligés que les cellules cancéreuses utilisent pour se propager, qui peuvent être des cibles prometteuses pour le développement de traitements.

En tant que généticiens et épigénéticiens, le défi d’intégrer nos données pour étudier le cancer n’est pas différent du défi de modéliser le changement climatique. La modélisation du climat nécessite de compiler une énorme quantité de données provenant de diverses sources et de les contextualiser pour faire des prédictions sur l’avenir de la planète.

C’est la même chose pour la génomique et la génomique – nous devons comprendre comment les nombreuses couches différentes d’informations ADN fonctionnent ensemble pour provoquer les effets néfastes du «changement climatique» dans nos cellules lorsqu’elles deviennent cancéreuses.

La professeure Susan Clark FAA FAHMS est responsable du sujet de recherche en génomique et épigénétique et chef du laboratoire de recherche en épigénétique à l’Institut Garvan de recherche médicale. Elle est professeure agrégée à la St Vincent’s Clinical School, School of Medicine and Health, University of New South Wales Sydney, membre de l’Académie australienne des sciences et membre de l’Académie australienne de la santé et des sciences médicales.