L’excès d’alpha-synucléine est directement lié à la santé mitochondriale de la maladie de Parkinson

Des niveaux d’alpha-synucléine plus élevés que la normale – une protéine qui s’accumule en amas toxiques la maladie de Parkinson Il affecte la forme, la dynamique et la santé des mitochondries, qui sont les centrales électriques des cellules du corps, selon une étude menée sur un modèle de mouche des fruits.

« Lorsque les larves de drosophile ont exprimé l’alpha-synucléine à des niveaux élevés similaires à ceux observés dans la maladie de Parkinson, de nombreuses mitochondries que nous avons observées sont devenues malsaines et beaucoup se sont fragmentées », a déclaré l’Université de Buffalo Biological Sciences, dans une université. communiqué de presse.

« Grâce à des expériences détaillées, nous avons également montré que différentes parties de la protéine alpha-synucléine semblent être responsables de ces deux problèmes », a déclaré Junwardina.

Notamment, une région spécifique de la protéine s’est avérée interagir directement avec PKN1, une protéine mitochondriale dont la déficience a été liée à Début de la maladie de Parkinson, qui serait causée par une combinaison de gènes et d’autres facteurs.

En laboratoire, les larves de drosophile ont été génétiquement modifiées pour produire des quantités excessives de la protéine alpha-synucléine.

Thomas J. a dit : Co-premier auteur et doctorant au Laboratoire Gunawardena.

« Nous pensons que ce travail souligne une voie prometteuse qui pourrait être explorée pour des thérapies potentielles visant à améliorer la santé mitochondriale chez les patients atteints de la maladie de Parkinson », a ajouté Krzystik.

en train d’étudier, « Rôles mitochondriaux différentiels de l’α-synucléine dans la fission dépendante de DRP1 et dépendante de PINK1/oxydation médiée par Parkin, « dans la revue Mort cellulaire et maladie.

La maladie de Parkinson est associée à la surproduction d’alpha-synucléine, une protéine disponible en abondance dans le cerveau et censée aider à réguler la fonction et la communication des cellules nerveuses. Lorsque cette protéine s’accumule, elle entraîne l’apparition d’amas toxiques qui sont la principale cause de perte neuronale associée à la maladie de Parkinson.

De plus, « le dysfonctionnement mitochondrial a longtemps été associé à [development] « La maladie de Parkinson », a déclaré Rubkata Banerjee, PhD, co-premier auteur de l’étude, qui a terminé son doctorat dans le laboratoire Gunawardena.

rose 1 Et PRKN Ce sont deux gènes qui codent pour des protéines associées aux mitochondries qui jouent un rôle clé dans le recyclage mitochondrial – un processus connu sous le nom de mitophagie. Les mutations de ces deux gènes sont associées à l’apparition précoce de la maladie de Parkinson, ou lorsque la maladie débute avant l’âge de 50 ans.

Alors que des études antérieures sur des animaux arriver Les chercheurs ont écrit que la surproduction d’alpha-synucléine est liée à un dysfonctionnement mitochondrial et que cette protéine peut s’accumuler dans les usines énergétiques des cellules, et comment l’alpha-synucléine « affecte la dynamique et le renouvellement mitochondriaux » n’est pas claire.

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Maintenant, en utilisant Drosophila (Drosophila melanogaster) en tant que modèle de la maladie de Parkinson induite par l’alpha-synucléine, Gunawardena et son équipe ont fourni des détails mécaniques sur la façon dont l’excès d’alpha-synucléine affecte directement la santé mitochondriale.

Les fibres nerveuses des mouches larvaires – génétiquement modifiées pour produire des niveaux excessifs d’alpha-synucléine humaine – ont montré une fragmentation et des dommages mitochondriaux accrus, ainsi qu’un transport mitochondrial plus important, indiquant qu’elles étaient signalées pour la fragmentation.

Notamment, alors que l’alpha-synucléine était localisée dans les mitochondries, une fragmentation indépendante de l’assemblage d’alpha-synucléine a été trouvée, suggérant que des niveaux de protéines excessifs peuvent être suffisants pour affecter les mitochondries.

De plus, en éliminant des parties spécifiques de la protéine alpha-synucléine, l’équipe a découvert que des régions distinctes étaient responsables de différents processus de dommages.

Les données indiquent que la région dite N-terminale de la protéine joue un rôle dans la fragmentation mitochondriale, tandis que la région C-terminale s’est avérée essentielle pour les dommages mitochondriaux et le mouvement vers la mitophagie.

Une analyse supplémentaire a révélé que la fragmentation mitochondriale induite par l’alpha-synucléine dépendait de DRP1, une protéine formant des mitochondries. À leur tour, les dommages mitochondriaux dépendaient de la parkin (la protéine codée par PRKN) et PINK1 – qui s’est avéré interagir directement avec l’alpha-synucléine via son extrémité C-terminale.

« Notre étude révèle les mécanismes moléculaires complexes par lesquels différentes régions d’alpha-synucléine exercent des effets distincts sur la santé mitochondriale, mettant en évidence une voie potentielle qui pourrait être ciblée pour explorer de nouvelles interventions thérapeutiques dans la maladie de Parkinson », a déclaré Banerjee.

Gunawardena a ajouté que ces découvertes ont été rendues possibles grâce à l’utilisation d' »outils d’imagerie et d’un système de marquage des couleurs » qui leur ont permis de « surveiller simultanément la santé, la taille et les comportements de mouvement des mitochondries dans les neurones vivants d’un organisme entier ».

« Cette recherche montre l’avantage d’utiliser les larves de drosophile comme organisme modèle pour étudier comment les neurones sont endommagés lors de maladies dévastatrices telles que la maladie de Parkinson », a déclaré Krzystik.

L’équipe a déclaré que de futures études sont nécessaires pour confirmer ces résultats et clarifier les interactions entre les différentes parties de l’alpha-synucléine et des protéines liées aux mitochondries.