Une nouvelle étude menée par des scientifiques de Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire Le MIT présente les preuves les plus complètes et les plus rigoureuses à ce jour que le cerveau des mammifères stocke une seule mémoire dans un complexe largement distribué et fonctionnellement connecté couvrant de nombreuses régions du cerveau, plutôt qu’un ou même quelques endroits.

Le pionnier de la mémoire, Richard Simon, a prédit un tel « complexe d’engrammes standardisé » il y a plus d’un siècle, mais la réalisation d’une nouvelle étude confirmant son hypothèse nécessite l’application de plusieurs techniques développées récemment. Dans l’étude, l’équipe a identifié et catégorisé des dizaines de zones qui n’étaient pas connues auparavant pour être impliquées dans la mémoire et a montré que le rappel de la mémoire devient comportementalement plus robuste lorsque plusieurs zones de stockage de mémoire sont réactivées, plutôt qu’une seule.

« Lorsque nous parlons de stockage de mémoire, nous parlons généralement tous de l’hippocampe ou du cortex », a déclaré Dheeraj Roy, co-auteur et co-auteur. La recherche a commencé alors qu’il était étudiant diplômé au laboratoire RIKEN-MIT de génétique des circuits neuronaux à l’Institut Picower dirigé par l’auteur principal et professeur Picower Susumu Tonegawa. Cette étude reflète la description plus complète des cellules de codage de la mémoire, ou «engrammes» de la mémoire, réparties dans le cerveau, et pas seulement dans les zones de mémoire connues. Il fournit essentiellement une liste de premier rang des régions d’engrammes à haute probabilité. Cette liste devrait conduire à de nombreuses autres études futures, dont nous sommes ravis, à la fois dans nos laboratoires et par d’autres groupes. »

En plus de Roy, qui est maintenant McGovern Fellow au Broad Institute du MIT et à l’Université de Harvard et au laboratoire de neurosciences du professeur Gubeng Feng au MIT, les autres auteurs principaux de l’étude sont Young Geun Park, Minyoung Kim, Ying Zhang et Sachi Ogawa.

mémoire de carte

L’équipe a pu cartographier les régions impliquées dans le complexe engramme en effectuant une analyse impartiale de plus de 247 régions cérébrales chez des souris qui ont été transférées de leur cage d’origine à une autre cage où elles ont ressenti un choc électrique léger mais mémorable. Dans un groupe de souris, leurs neurones ont été conçus pour devenir fluorescents lorsqu’ils expriment un gène nécessaire pour coder la mémoire. Dans un autre groupe, les cellules activées en rappelant normalement la mémoire de déclenchement (par exemple, lorsque les souris sont revenues à la position de départ) ont été marquées par fluorescence à la place. Les cellules activées par codage de la mémoire ou par rappel peuvent ainsi être facilement vues au microscope après que les cerveaux ont été préservés et nettoyés optiquement à l’aide d’une technique appelée SHIELD, développée par le co-auteur Kwanghun Chung, professeur associé à l’Institut Picower, Institut de génie médical et des sciences et Département de génie chimique. À l’aide d’un ordinateur pour compter les cellules fluorescentes dans chaque échantillon, l’équipe a produit des cartes à l’échelle du cerveau des régions qui semblaient contenir une importante activité de codage ou de rappel de la mémoire.

Les cartes ont mis en évidence de nombreux domaines qui seraient censés être impliqués dans la mémoire, mais aussi de nombreux domaines qui ne l’étaient pas. Pour aider à déterminer quelles régions auraient pu être activées par une activité non liée à la mémoire de tir, l’équipe a comparé ce qu’ils ont vu chez les souris qui tirent ou encodent la récupération avec ce qu’ils ont vu dans le cerveau des témoins qui ont simplement été laissés dans leur cage. . Cela leur a permis de calculer « l’indice d’engramme » de l’ordre de 117 régions cérébrales avec une forte probabilité de participer au complexe de mémoire d’engramme. Ils ont approfondi l’analyse en concevant de nouvelles souris dans lesquelles les neurones impliqués à la fois dans le codage de la mémoire et le rappel peuvent être doublement marqués, révélant ainsi les cellules qui interfèrent avec ces activités.

Pour être vraiment une cellule d’engramme, notent les auteurs, un neurone doit être activé à la fois dans le codage et la mémorisation.

« Ces expériences ont non seulement révélé une réactivation importante des engrammes dans les régions de l’hippocampe et de l’amygdale, mais ont également démontré une réactivation dans plusieurs structures thalamiques, corticales, cérébrales et du tronc cérébral », ont écrit les auteurs. « Il est important de noter que lorsque nous avons comparé les régions du cerveau identifiées par l’analyse de l’indice d’engramme avec ces régions réactivées, nous avons observé qu’environ 60 % des régions étaient cohérentes entre les analyses. »

Manipulation de la mémoire

Après avoir classé les régions les plus susceptibles d’être impliquées dans le complexe d’engrammes, l’équipe s’est engagée dans plusieurs manipulations pour tester directement leurs prédictions et déterminer comment les régions d’engrammes complexes fonctionnent ensemble.

Par exemple, ils ont conçu des souris pour que les cellules activées par le codage de la mémoire deviennent également contrôlables par des éclairs de lumière (une technique appelée « optogénétique »). Les chercheurs ont ensuite appliqué des éclairs de lumière pour sélectionner des régions du cerveau à partir d’une liste d’indices d’engrammes pour voir si leur stimulation reproduirait artificiellement un comportement de mémoire de peur gelée sur place, même lorsque les souris étaient placées dans une cage « neutre » où le déclenchement ne s’était pas produit.

« Remarquablement, toutes ces régions du cerveau ont induit un fort rappel de la mémoire lorsqu’elles sont stimulées par l’optogénétique », notent les chercheurs. De plus, les régions stimulées dont l’analyse suggérait qu’elles étaient insignifiantes pour le glissement de la mémoire n’ont en fait produit aucun comportement de gel.

L’équipe a ensuite démontré comment les différentes régions du complexe d’engrammes sont connectées. Ils ont sélectionné deux régions de mémoire bien connues, CA1 de l’hippocampe et de l’amygdale latérale basale (BLA), et des cellules engrammes activées visuellement pour induire un comportement de rappel de mémoire en cage neutre. Ils ont découvert que la stimulation de ces régions produisait une activité de récupération de la mémoire dans des régions « ultérieures » spécifiques identifiées comme membres potentiels du complexe engramme. Pendant ce temps, l’inhibition visuelle de la récupération de la mémoire de déclenchement normale dans le CA1 ou le BLA (c’est-à-dire lorsque les souris ont été renvoyées dans la cage où elles ont testé le déclenchement) a réduit l’activité dans les régions du complexe engramme en aval par rapport à ce qu’elles ont mesuré chez les souris avec des conditions normales et sans entrave. rappeler.

D’autres expériences ont montré que les activations optogénétiques des neurones engrammes complexes suivaient des schémas similaires à ceux observés dans la récupération de la mémoire naturelle. Ainsi, après avoir démontré que l’encodage et la récupération de la mémoire naturelle semblent se produire dans un vaste complexe d’engrammes, l’équipe a décidé de tester si la réactivation de plusieurs régions améliorerait le rappel de la mémoire par rapport à la réactivation d’une seule région. Après tout, des expériences antérieures ont montré que l’activation d’une seule zone de l’engramme ne produit pas un rappel aussi explicite qu’une récupération normale. Cette fois, l’équipe a utilisé un moyen chimique pour stimuler différentes régions complexes de l’engramme et, lorsqu’elle l’a fait, elle a en fait découvert que la stimulation de jusqu’à trois régions impliquées en même temps produisait un comportement de congélation plus fort que la stimulation d’une ou deux régions seulement.

Signification du stockage distribué

En stockant une seule mémoire via un composé aussi répandu, a déclaré Roy, le cerveau peut rendre la mémoire plus efficace et flexible.

« Différents engrammes de mémoire peuvent nous permettre de reconstruire des souvenirs plus efficacement lorsque nous essayons de nous souvenir d’un événement passé (de même pour les engrammes initiaux où différents engrammes peuvent apporter des informations différentes de l’expérience originale) », a-t-il déclaré. « Deuxièmement, dans des conditions pathologiques, si certaines régions sont altérées, les mémoires distribuées nous permettront de nous souvenir des événements passés, et d’une certaine manière d’être plus robustes contre les dommages régionaux. »

À plus long terme, la deuxième idée pourrait indiquer une stratégie clinique pour traiter les troubles de la mémoire : « Si certains cas de troubles de la mémoire sont causés par des défauts de l’hippocampe ou du cortex, pouvons-nous cibler des cellules Engram non étudiées dans d’autres régions et une telle manipulation peut-elle restaurer une fonction de mémoire ? ? »

Ce n’est là qu’une des nombreuses nouvelles questions que les chercheurs peuvent se poser maintenant que l’étude a révélé une liste d’endroits où rechercher au moins un type de mémoire dans le cerveau des mammifères.

Les autres auteurs de l’article sont Nicholas Dianapoli, Sheeny Jo, Jay Choo, Heejin Choi, Lee Kaminsky, Jared Martin, Olivia Mosto et Tomomi Aida.

Les sources de financement comprennent la JPB Foundation, le RIKEN Center for Brain Science, le Howard Hughes Institute of Medicine, le Warren Alpert Award for Distinguished Researchers, les National Institutes of Health, le Burroughs Wellcome Fund, le Searle Scholars Program et le Packard Prize in Sciences et Ingénierie. , NARSAD Young Investigator Award, McKnight Foundation Technology Award, NCSOFT Cultural Foundation et Institute of Basic Sciences.