Si les moteurs de réplication de l’ADN restent constamment à la vitesse supérieure, ils finissent par caler, voire même mal fonctionner. Heureusement, ces moteurs, composés de complexes protéiques, possèdent ce que l’on pourrait appeler des modes inactifs, ou mécanismes de stabilité des protéines. L’un de ces mécanismes – l’arrêt ou l’arrêt de la réplication du « brin principal » de l’ADN – était déjà en action, pour ainsi dire. Ses parties sont connues. Mais qu’en est-il du mécanisme de stabilisation du protéasome qui sert à stopper ou à stopper la réplication du « brin en retard » de l’ADN ?

En fait, le mécanisme des touffes en retard venait juste d'être examiné. L'examen, mené par des scientifiques de l'Université de Pennsylvanie et de l'Université de Leeds, a non seulement produit une liste de pièces, mais a également fourni des conseils d'entretien. Plus précisément, cela suggère que des modifications du mécanisme défectueux pourraient aider à traiter les troubles neurologiques et développementaux.

Les détails de l'inspection sont apparus dans le magazine cellule», dans un article intitulé «Le complexe ATPase SPATA5-SPATA5L1 dirige l'ubiquitination des protéines pour garantir l'intégrité du génomeL'article décrit comment les scientifiques ont utilisé la microscopie électronique cryogénique, les analyses de mutagenèse basées sur CRISPR et d'autres techniques avancées pour identifier un complexe protéique jouant un rôle central dans l'arrêt de la réplication des brins en retard.

Cette machinerie composée de quatre protéines, appelée 55LCC, se lie à l'ADN et à son complexe de transcription associé. Alimenté par deux ATPases, 55LCC semble ouvrir le complexe de transcription étroitement replié, lui permettant d'être clivé par des enzymes de coupure de protéines et éliminé.

« Une carence en 55LCC a entraîné une protéotoxicité indépendante de l'ubiquitine, un stress de réplication et une grave instabilité chromosomique », ont écrit les auteurs. « 55LCC a montré une activité ATPase qui a été spécifiquement améliorée par la réplication de l'ADN de la fourche de réplication et a été couplée au clivage dépendant de la cystéine protéase des substrats répliqués en réponse aux dommages de la fourche de réplication. Ces résultats identifient la stabilité protéasomique médiée par 55LCC comme étant essentielle à la progression de la fourche de réplication et stabilité du génome et constituent la base de la justification des variantes pathogènes observées dans les troubles neurodéveloppementaux humains associés.

La réplication de l'ADN est réalisée par plusieurs complexes protéiques dotés de fonctions hautement spécialisées, notamment le déroulement de l'ADN et la transcription des brins d'ADN déroulés. Le processus est similaire à une chaîne de montage en usine, où des boules constituées d'énormes chaînes de données sont séparées, permettant de couper et de copier des pièces spécifiques.

« Nous avons découvert ce qui semble être un mécanisme de contrôle de qualité critique dans les cellules », a déclaré le co-auteur principal Roger Greenberg, MD, PhD, professeur de biologie du cancer, directeur du Penn Center for Genome Integrity et directeur des sciences fondamentales. Au Pacer Center pour BRCA à Penn Medicine. « Des milliards de cellules se divisent chaque jour dans notre corps, ce qui nécessite une réplication précise de nos génomes. Nos travaux décrivent un nouveau mécanisme qui régule la stabilité des protéines dans la réplication de l'ADN. Nous en savons désormais davantage sur une étape importante de ce processus biologique complexe. »

Les scientifiques ont découvert que la désactivation ou l’arrêt de la fonction du 55LCC est essentiel à la progression fluide de la réplication de l’ADN. Lorsque 55LCC est absent, la réplication est susceptible d'être perturbée et les cellules affectées cessent de se diviser. « En fin de compte, nous constatons des changements spectaculaires dans la stabilité du génome de ces cellules », a noté Greenberg. « Leurs chromosomes ne se séparent pas correctement lors de la division cellulaire. »

Les scientifiques soupçonnent que le 55LCC pourrait être impliqué dans la régulation non seulement du processus de réplication de l'ADN associé à la division cellulaire, mais également lorsque des lésions dommageables de l'ADN empêchent la réplication.

On sait que les mutations héréditaires des enzymes qui contribuent à la formation du 55LCC sont associées à des syndromes infantiles comprenant la perte auditive, les déficiences cognitives et motrices et l'épilepsie. Dans leurs expériences, les scientifiques ont montré que ces mutations pathogènes ont tendance à réduire la stabilité structurelle du 55LCC ou à affecter ses interactions avec d’autres protéines.

« Nous espérons que ce travail représente le début d'une compréhension plus profonde de ces syndromes neurodéveloppementaux graves », a déclaré Greenberg. « En fin de compte, les implications de cette découverte pourraient être beaucoup plus larges. Cela pourrait conduire à des moyens d'atténuer les problèmes cliniques associés aux syndromes causés par le dysfonctionnement du 55LCC, notamment l'épilepsie, la perte auditive, le retard mental et l'insuffisance médullaire. « 

Le 55LCC pourrait également s’avérer être un outil plus général pour le recyclage des protéines, un autre processus important pour la santé cellulaire. Greenberg et son équipe continuent d'étudier le fonctionnement et la régulation du 55LCC, notamment en comprenant le signal précis qui indique au 55LCC de devenir actif et de commencer à déployer le complexe de réplication de l'ADN.